抗衰新武器！《Aging》：外泌体可促进血管生成，降低七大器官衰老标志物的表达

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导语 / Introduction

近期，复旦大学基础医学学院的研究者发现：干细胞的“附赠品”—外泌体也能通过促进小鼠的血管生成发挥抗衰老作用，它能提高肾脏、皮肤、大脑和肺组织等多个部位的总抗氧化能力，降低衰老标志物，为人类抗衰打开了新的大门。

人们追寻衰老的“解药”已经有数千年的时间了。尽管前期充斥着仙丹、炼金术等不着边际的偏方，但随着我们对这个世界的了解越发深入，科学家逐渐尝试从科学的角度对抗衰老。
他们发现：组织再生潜能和血管生成能力下降是衰老的标志。一方面自然衰老会减少细胞替换和组织再生，另一方面血管衰老是血管疾病的关键介位因素，可导致动脉粥样硬化、高血压等老年常见疾病，继而导致器官老化。
因此，血管生成对于修复实质器官和减缓组织衰老是有必要的。近日，复旦大学基础医学学院的研究者们就发现iPSCs衍生的外泌体能改善血清外泌体成分，能提高肾脏、皮肤、大脑、肌肉和肺组织的总抗氧化能力，降低衰老标志物的表达，增加主动脉环的血管生成，并促进老年小鼠间充质干细胞的克隆性，为人类抗衰打开了新的大门。

△iPSC衍生的外泌体促进自然衰老小鼠的血管生成

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iPSC衍生外泌体让多个衰老指标“回春”

几乎所有哺乳动物细胞都能被纯化出细胞外囊泡，而外泌体正属于细胞外囊泡“三巨头”（其他包括微泡与凋亡小体）之一。
它个头最小（40-160nm），但内里却装载着miRNA、mRNA、IncRNA和细胞因子等诸多“货物”，它能像同城闪送般将“货物”精准送达给另一个细胞，以此完成细胞间的通讯。

△外泌体主要负责细胞间的物质运输和信息传递

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不过，外泌体的作用远不止于人体内的“传送”，由于不同细胞所分泌的外泌体具有不同的组织成分，所以在功能上也大相径庭，像癌细胞的外泌体会为其偷偷“开道”，帮助癌细胞逃离免疫系统及药物的清除。而干细胞外泌体则被刻上了干细胞的“烙印”，同样拥有免疫调节、抗炎和抗纤维化、抑制氧化应激、增强血管生成等作用。
在先前的研究中，给予MSC和iPSC来源的外泌体也展现了减少心肌梗死面积，促进皮肤伤口修复和血管生成的能力，于是来自复旦大学基础医学院的研究者利用多个实验评估了从小鼠iPSC中分离的外泌体对自然衰老小鼠血管生成的影响。
首先，他们通过尾静脉向老年和年轻小鼠分别注射iPSC衍生外泌体三个月，并检查主动脉环的新生血管区域。在治疗7天后，研究者就检测到用iPSC来源外泌体处理的老年小鼠主动脉环周围出现新的血管，并在12天后达到峰值。

△iPSC来源的外泌体对老年小鼠主动脉环血管生成的影响

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随后研究者评估了多项与衰老相关的数据，首先是骨髓细胞的克隆性和增殖，结果显示：无论体外培养还是体内注射，外泌体都增加了老年小鼠骨髓细胞的克隆性和增殖性。
其次是衰老标志物p53和p16（可促进细胞衰老）。与年轻小鼠相比，p53在老年小鼠的肾脏、肌肉、肝脏和肺组织中的表达显著升高，而与未经治疗的老年小鼠相比，静脉注射iPSC衍生外泌体三个月后显著降低了老年小鼠肾脏，皮肤，肌肉，肝脏和肺组织中p53表达水平。同样的事情也发生在p16的表达上。

△用iPSC来源的外泌体处理显著降低了老年小鼠多个器官的p53和P16表达水平

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氧化应激也是组织老化的主要原因之一，实验通过ABTS试剂盒检查，证实iPSC外泌体的治疗能增加老年小鼠肾脏、皮肤、大脑、肌肉和肺组织的总抗氧化活性，除此以外，血清外泌体成分也被iPSC衍生的外泌体恢复活力，这可能有助于使整个动物恢复活力。
总体而言，iPSC衍生外泌体通过促进小鼠的血管生成发挥了抗衰老作用，且并未伴随不良反应。

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不止抗衰

神奇的旁分泌效应

该实验从iPSCs旁分泌衍生的外泌体入手，用多个衰老标志的改变证明了干细胞外泌体的抗衰作用，但事实上，抗衰还只是干细胞旁分泌作用的冰山一角。
干细胞的分泌组是个庞大的家族，其中不光有促进血管新生的血管内皮生长因子（VEGF），还有包括各类生长因子（如胎盘生长因子（PGF），成纤维细胞生长因子（FGF），表皮生长因子（EGF），转化生长因子（TGF-b），胰岛素样生长因子（IGF）等），白介素家族、肿瘤坏死因子家族、趋化因子，调节肽及特异性活性因子。

△干细胞的旁分泌效应，能够表达、合成、分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等多种生物活性分子

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研究证实：它们能参与调节细胞繁殖、支持、存活、迁移、分化等多种细胞反应，不但能为组织再生和器官修复提供适宜的微环境，还能参与免疫调节、改善炎症和抗凋亡的过程。而这些功能也被应用到疾病研究当中。
比如：来自美国Ochsner-LSU健康科学中心的研究者就发现：依托于强大的旁分泌功能，干细胞或能“重塑”脑中风患者的脑内血管，维持脑血流量，对防止中风慢性脑结构和功能损伤的延续具有重要意义；静脉注射干细胞培养液能明显减轻D-半乳糖胺所导致的肝细胞空泡变性、坏死和凋亡以及白细胞浸润和组织结构变形等，提高爆发性肝衰小鼠的存活率，提示干细胞可以通过分泌功能改善爆发性肝衰竭，保护肝脏；干细胞分泌的SDF可以通过和CXCR4配合，参与心肌保护等等。
除此以外干细胞的旁分泌效应还在自身免疫性疾病、肺纤维化，关节炎等疾病研究中拥有着不俗前景。而随着一个个研究结果面世，我们也有理由相信，在科学家们不断地探索之下，当干细胞的功效及安全性被一再证实之后，这一前沿科技将更好、更快地造福于广大群众。

总结

没有人能逃过衰老，但在生物科技的发展下，我们逐渐能理解衰老的本质，并在一定范围内干预、延缓衰老。相信随着再生医学的蓬勃发展，我们将迎来抗衰延寿的新方法，实现“长生”这一贯穿古今的终极梦想。

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来源：星际诺康

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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